9 апреля на «Титаник» с заключительной инспекцией поднялась комиссия Министерства торговли Великобритании во главе с Моррисом Кларком. Чиновники осмотрели аварийное снаряжение судна. Кларк приказал продемонстрировать коллективные спасательные средства в действии. На воду были спущены две шлюпки с экипажем, после чего главный инспектор подписал разрешение на выход в рейс. От Кларка было скрыто, что уже неделю на борту горел уголь. Ещё 2 апреля в угольном бункере пятой котельной по правому борту произошло возгорание. Быстро локализовать пламя не удалось, и уже после выхода в рейс капитан приказал часть угля из горящего бункера перенести на левый борт. По завершении этой операции «Титаник» приобрёл небольшой крен на левый борт. Пострадавший бункер был задраен, уголь внутри него продолжал тлеть на протяжении четырёх дней плавания и окончательно потух только 13 апреля.

Посадка пассажиров на борт «Титаника» началась в 9:30 10 апреля. В 9:45 с лондонского вокзала Ватерлоо отправился специальный поезд компании «Уайт Стар Лайн», доставлявший пассажиров первого класса в порт Саутгемптона. В этом поезде ехали Джон Астор IV, супруги Штраус, Арчибальд Батт, Арчибальд Грейси и другие. Около одиннадцати часов поезд прибыл к океанскому доку Саутгемптона, где был пришвартован «Титаник». 245 пассажиров второго и 497 пассажиров третьего класса из Лондона доставил более ранний поезд, отправившийся в 7:30 и прибывший в 9:30.

Люди поднимались на «Титаник» по широким сходням. Посадочные входы имелись на палубах E, D, С и B. Там их встречали два стюарда, один проверял билет, а другой вписывал имя очередного пассажира в журнал.

Пассажиры третьего класса перед посадкой проходили обязательный санитарный контроль. Людей, у которых обнаруживали вшей или блох, на борт не допускали.

В 11:50 судовой гудок известил о том, что «Титаник» через десять минут отчалит. Борт лайнера покинули журналисты, провожающие и портовые чиновники. На «Титаник» поднялся лоцман Джордж Боуйер. Всё было готово к выходу в рейс: старший и второй помощники капитана, Генри Уайлд и Чарльз Лайтоллер соответственно стояли на баке, первый помощник Уильям Мёрдок на корме, третий Герберт Питман на кормовом мостике, четвёртый Джозеф Боксхолл на ходовом мостике у машинного телеграфа, готовый передавать команды лоцмана и капитана в машинное отделение, пятый помощник Гарольд Лоу на ходовом мостике у телефона. На причале для отдачи швартовых приготовилась бригада из пятнадцати человек у носа и пятнадцати у кормы «Титаника».

Как только были убраны сходни, лоцман отдал команды «Подать буксиры» и «Отдать швартовы». На причале отдали швартовы, крепившие нос и корму к мощным береговым тумбам, и матросы быстро выбрали их, намотав на вьюшки. Затем тросы приняли шесть буксиров, которые начали оттягивать «Титаник» от причала и выводить в фарватер реки Тест. После буксиры сбросили тросы, лоцман скомандовал «Малый вперёд», и «Титаник» пошёл мимо расположенных за океанским доком причальных стенок своим ходом. В это время там стояли пароходы «Оушеник» и «Нью-Йорк», последний был пришвартован к борту «Оушеника». В тот момент, когда «Титаник» поравнялся с «Нью-Йорком», шесть стальных тросов, которыми был пришвартован пароход, лопнули, и корма «Нью-Йорка», попавшего в опасную зону внешнего гидродинамического давления, созданного движением более крупного лайнера, стала приближаться к «Титанику». Капитан Смит тут же приказал застопорить машины. Один из буксиров, сопровождавших «Титаник», обошёл «Нью-Йорк», закрепил трос, брошенный ему с палубы, и всей мощью своих машин стал оттягивать судно назад к берегу. «Титаник» разошёлся с «Нью-Йорком» всего в нескольких десятках сантиметров. Два буксира переместили едва избежавший столкновения «Титаник» назад, чтобы дать двум другим буксирам поставить «Нью-Йорк» к новому месту стоянки.

После инцидента «Титаник» с часовым опозданием продолжил свой путь на малом ходу и с опущенными до уровня ватерлинии якорями, чтобы в случае опасности лайнер мог быстрее остановиться. Из Саутгемптонского залива «Титаник» вышел в пролив Те-Солент, огибая остров Уайт с восточной стороны. Достигнув восточной оконечности острова Уайт, судно снова сбавило ход. Лоцман спустился по штормтрапу в ожидавший его катер и вернулся на нём назад в Саутгемптон. С мостика в машинное отделение передали приказ увеличить скорость, и «Титаник» взял курс на юг, к берегам Франции.

Когда «Титаник» достиг маяка Фастнед, обозначавшего начало трансатлантической трассы, капитан отдал команду «Полный вперёд» и пароход развил скорость 21 узел (39 км/ч). В 1898 году судоходные компании, корабли которых обеспечивали связь между Европой и Северной Америкой, заключили соглашение по обслуживанию некоторых линий, используемых в различное время года. Прежде всего, это должно было позволить судам избегать, особенно в определённые месяцы, районов, где существовала угроза льдов и туманов. Кроме того, точно обозначенные курсы при движении с востока на запад и обратно должны были помочь максимально снизить опасность столкновений идущих навстречу друг другу судов. И наконец, в случае аварии установленные коридоры в плавании по Северной Атлантике позволяли рассчитывать на быструю помощь другого судна, шедшего той же трассой. С 15 января по 14 августа судам предписывалось двигаться по южной трассе, точка поворота на Нью-Йорк располагалась примерно в 750 км к юго-востоку от острова Ньюфаундленд. Делалось это для того, чтобы обойти район Большой Ньюфаундлендской банки, где скапливалось большое количество айсбергов.

Айсберги, представляющие угрозу судоходству в Северной Атлантике, откалываются от ледников на западном побережье Гренландии. Там их подхватывает холодное Лабрадорское течение и несёт по морю Баффина сначала на север к островам Королевы Елизаветы, затем на юг мимо острова Баффинова земля в море Лабрадор, и у побережья Ньюфаундленда большая часть айсбергов застревает. Высокие приливы, вызванные рекордным сближением Луны и Земли в январе 1912 года, способствовали тому, что айсберги достигли Большой Ньюфаундлендской банки на месяц раньше. В апреле 1912 года над Атлантикой произошла регенерация двух антициклонов, в результате там господствовал северо-северо-западный ветер. Совпадение направлений постоянных ветра и океанского течения стало причиной проникновения айсбергов на юг дальше обычного.

Как только «Титаник» покинул Ирландию, небо прояснилось, на протяжении всего рейса стояла хорошая для этого времени года погода. Пассажиры много времени проводили на открытых палубах. По утрам некоторые из них совершали пробежки по просторным променадам. На борту пассажиры развлекались танцами, пением, игрой в бридж, покер, домино, шахматы. На открытых палубах популярностью пользовались мини-гольф, шаффлборд, набрасывание колец на шест и скакалка. Благодаря спокойному морю качка на борту почти не ощущалась. На «Титанике» издавалась судовая газета «Atlantic Daily Bulletin», в которой публиковались статьи на темы науки, литературы и искусства, подготовленные заранее до отплытия, а также последние новости политики, торговли, биржевая информация, сведения о скачках, полученные с континента по радиотелеграфу.

За пять дней плавания было зафиксировано только четыре случая, когда пассажирам потребовалась медицинская помощь. Пассажирка второго класса Селен Кук обратилась в медпункт с сильной зубной болью, и доктор О’Лафлин удалил ей зуб. Пассажирка первого класса Рене Харрис по дороге в свою каюту поскользнулась на лестнице и сломала руку. Доктор Симпсон обработал рану и наложил гипс. Два других пассажира были больны ещё до отплытия. Пассажир Джон Росс переносил тяжёлую форму дизентерии. Самочувствие предпринимателя было так плохо, что в каюту первого класса его пронесли на носилках. К роковой ночи с 14 на 15 апреля состояние Росса заметно не улучшилось, он не нашёл в себе сил покинуть каюту, и, вероятно, погиб прямо в своей постели. Иманита Шелии из второго класса болела ангиной, доктор Симпсон навещал её 3-4 раза в день. Кроме того, сразу после посадки в Саутгемптоне она вместе с матерью высказала крайнее недовольство теснотой каюты. Женщины настойчиво требовали старшего стюарда переселить их в другую. В порядке исключения, учитывая состояние пассажирки, после выхода из Квинстауна их просьба была удовлетворена.

Каждое утро капитан в сопровождении старшего помощника, распорядителя рейса, старшего механика, старшего врача совершал полный обход судна, осматривая всё от пассажирских помещений до машинного отделения. За вторые сутки (от полудня 11 апреля до полудня 12 апреля) «Титаник» преодолел 715 км, за третьи сутки — 962 км, за четвёртые сутки — 1012 км. Поскольку корабль шёл западным курсом, каждую полночь часы на борту переводились на 45—59 минут назад.

В воскресенье 14 апреля пароход шёл уже со скоростью 22,75 узла (42 км/ч), но утром, по инициативе капитана, возможно, под давлением Брюса Исмея в котельной № 5 были запущены ещё два котла. Ранним утром была пасмурная погода, шёл мелкий дождь, дул западный ветер до 7 м/с. К полудню небо прояснилось, однако по сравнению с предыдущими днями плавания стало холодно. Температура воздуха составляла 6 °С. По воспоминаниям многих пассажиров, система парового отопления на борту не работала надлежащим образом. Из-за сильного похолодания помещения лайнера промерзали, и люди были вынуждены кутаться в пальто и меха, а пассажиры первого класса, в чьих каютах имелись дополнительные обогреватели, не медлили воспользоваться ими. В одиннадцать часов для всех желающих состоялись церковные службы продолжительностью 45 минут. В первом классе её провёл капитан, являвшийся представителем англиканской церкви на борту, во втором — шеф-интендант. Компания «Уайт Стар Лайн» имела правило, по которому на её судах каждое воскресенье проводились шлюпочные учения, но под предлогом сильного ветра (который больше создавался движением лайнера) их отменили.

С 9:00 14 апреля радисты «Титаника» начали получать сообщения об айсбергах и ледяных полях с их координатами. Из семи ледовых предупреждений на мостик были переданы только четыре. Ознакомившись с ними, капитан принял решение скорректировать маршрут. Курс на косу Санди-Хук «Титаник» взял спустя час после прохождения точки поворота, где трансатлантические суда обычно брали курс на Нью-Йорк. Лайнер продолжал идти на юго-запад и прошёл порядка 40 км в этом направлении, прежде чем в 17:50 старпом Уайлд скомандовал рулевому: «Право руля 47 градусов», и «Титаник» с курса 242° лёг на курс 289°. Сделано это было для того, чтобы наверняка избежать встречи с айсбергами. Вечером сильно похолодало, за два часа температура воздуха упала с 6 °С до 0 °С, установился полный штиль, на поверхности воды отсутствовала даже рябь. Ночь с 14 на 15 апреля была безветренной, холодной, ясной и безлунной. «Титаник» шёл почти на предельной скорости, более 22 узлов.