В 1945 году он поступил в аспирантуру ФИАН, в ноябре 1947 года защитил кандидатскую диссертацию.

В 1948 году Андрей Сахаров был включен в научно‑исследовательскую группу по разработке термоядерного оружия, руководимую Игорем  Таммом, где проработал до 1968 года.

Вместе Таммом Сахаров стал одним из инициаторов работ по исследованию управляемой термоядерной реакции. Выдвинул идею магнитной кумуляции для получения сверхсильных магнитных полей и идею лазерного обжатия для получения импульсной управляемой термоядерной реакции. Сахаров - автор нескольких ключевых работ в космологии, работ по теории поля и элементарным частицам.

В 1953 году Сахаров защитил докторскую диссертацию  и в том же году был избран действительным членом Академии наук СССР.

С конца 1950‑х годов Андрей Сахаров, считавшийся "отцом" советской водородной бомбы, активно выступал за прекращение испытаний ядерного оружия. В 1957 году он написал статью о вреде ядерных испытаний, в 1958 году  выступил (совместно с Курчатовым) против намечавшихся ядерных испытаний. Он был одним из инициаторов заключения Московского договора 1963 года о запрещении испытаний в трех средах (в атмосфере, в воде и в космосе), в 1967 году участвовал в Комитете по защите Байкала.

В 1966‑1967 годах появились первые обращения Андрея Сахарова в защиту репрессированных, в 1968 году он написал брошюру "Размышления о прогрессе, мирном сосуществовании и интеллектуальной свободе", которая была опубликована во многих странах. С июля 1968 года, после опубликования за рубежом этой статьи, Сахаров был отстранен от работы на "объекте" и уволен со всех постов, связанных с военными секретами.

В 1969 году он вернулся к научной работе в ФИАНе. 30 июня 1969 года Сахаров был зачислен в отдел института, где начиналась его научная работа, на должность старшего научного сотрудника — самую низкую, которую мог занимать советский академик.

С 1970 года защита прав человека, защита людей, ставших жертвами политической расправы, вышла для ученого на первый план. В 1970 году Сахаров стал одним из учредителей Московского комитета по правам человека, высказывался по проблеме загрязнения окружающей среды, за отмену смертной казни, за право на эмиграцию, против принудительного лечения "инакомыслящих" в психиатрических больницах.

Андрей Сахаров стал самым известным советским правозащитником. В 1971 году он обратился с "Памятной запиской" к советскому правительству о неотложных вопросах внутренней и внешней политики, в 1974 году опубликовал за границей статью "Мир через полвека", в которой размышлял о перспективах научно‑технического прогресса и излагал свое видение устройства мира.

В 1975 году  Андрей Сахаров написал книгу "О стране и мире". В том же году "за бесстрашную поддержку фундаментальных принципов мира между народами и за мужественную борьбу со злоупотреблениями властью и любыми формами подавления человеческого достоинства" Андрей Сахаров был удостоен звания лауреата Нобелевской премии мира.

В 1976 году Сахаров был избран  вице‑президентом Международной лиги прав человека. В сентябре 1977 года он обратился с письмом в организационный комитет по проблеме смертной казни, в котором выступил за отмену ее в СССР и во всем мире. В декабре 1979 – январе 1980 года Сахаров неоднократно выступал против ввода советских войск в Афганистан.

8 января 1980 года был принят Указ  Президиума Верховного Совета СССР  о лишении Андрея Дмитриевича Сахарова  всех правительственных наград и премий (ордена Ленина, звания трижды Героя Социалистического труда и постановлением Совета Министров СССР ‑ звания лауреата Сталинской (1953) и Ленинской (1956) премий).

22 января 1980 года Андрей Сахаров без суда был сослан в город Горький (т.к. город был закрыт для иностранцев). В Горьком он находился в условиях почти полной изоляции и под круглосуточным милицейским надзором. Здесь Сахаров провел три длительных голодовки:

1. в 1981 году ‑ семнадцатидневную (вместе с женой Еленой Боннэр) в знак протеста против незаконных действий властей по отношению к его родным,

2. в мае 1984 года ‑ 26 дней ‑ в знак протеста против уголовного преследования Елены Боннэр,

3. в апреле‑октябре 1985 года ‑ 178 дней ‑ за право Боннэр выехать за рубеж для операции на сердце.

Сахарова насильно госпитализировали и насильно кормили.

С началом перестройки, в декабре 1986 года, по распоряжению Михаила Горбачева Андрей Сахаров был освобожден из горьковской ссылки. Он вместе с женой вернулся в Москву, где продолжил работать в Физическом институте им. П.Н. Лебедева.