Kolbenheyer wurde als Sohn des ungarndeutschen Architekten Franz (auch Ferenc) Kolbenheyer geboren, der als Angestellter des ungarischen Kultusministeriums am Bau der Budapester Universität beteiligt war. Sein Großvater Moritz Kolbenheyer war ein politisch einflussreicher Pfarrer in Ödenburg gewesen, seine Großmutter von Vatersseite war eine aus Wien stammende Ungarin; ein entfernter Verwandter war der ungarische Revolutionsgeneral Arthur Görgey. Kolbenheyers Mutter Amalie geb. Hein stammte aus einer alteingesessenen Familie in Karlsbad, ihr Vater war ebenfalls Architekt. Die Familie zog bald nach Erwins Geburt nach Karlsbad, wo er in die Schule kam. Anschließend besuchte er das Gymnasium in Eger. Ein Philosophie-, Psychologie- und Zoologiestudium an der Universität Wien (1900–1905) schloss er mit der Promotion zum Dr. phil. ab. In Wien wurde er 1906 Mitglied des akademischen Corps Symposion. Während der Studienjahre verband Kolbenheyer eine Freundschaft mit dem bereits schriftstellerisch tätigen Stefan Zweig.

1906 heiratete er in Wien Marianne Eitner (1880–1957), eine Tochter des Lederforschers Wilhelm Eitner.

Im Ersten Weltkrieg meldete sich Kolbenheyer im Frühjahr 1915 freiwillig zum Kriegsdienst, wurde aber als frontuntauglich eingestuft und leitete bis Kriegsende ein Kriegsgefangenenlager bei Linz.

1919 übersiedelte Kolbenheyer nach Tübingen, wo er bis 1932 als freier Schriftsteller lebte. In den Jahren 1917 bis 1926 schuf er sein Hauptwerk, die Romantrilogie Paracelsus. Seit 1926 war er Mitglied der im gleichen Jahr gegründeten Sektion für Dichtkunst der Preußischen Akademie der Künste.